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【科学普及】胰岛素、多肽等蛋白类注射剂的防腐解决方案

发布时间:2017-09-20 10:00 |  点击次数:

胰岛素、多肽等蛋白类注射剂的防腐解决方案
—— 注射级间甲酚
        一般单次剂量的注射剂通过灭菌的方法即可达到无菌,而对于采用低温灭菌、滤过除菌 或无菌操作法制备的注射剂或多剂量包装的注射剂,均应在处方中添加适宜的抑菌剂,以防 止在制造、贮藏和使用过程中可能发生的微生物污染。
        抑菌剂具有抑制微生物细胞生长的能力,其过剂量也可能对人体有一定的安全性隐患, 所以在注射剂处方中, 抑菌剂的用量既要能抑制注射液中微生物的生长, 又要求对人体无毒、 无害。而对于加有抑菌剂的注射剂,仍要用适宜方法除菌,并在标签或说明书上注明抑菌剂 的名称和用量。
        不同种类抑菌剂对溶液 ph 值有不同要求,如酚类抑菌剂在酸性溶液中要比在碱性溶液 中抑菌效能强。
        适用于注射剂的主要抑菌剂有五类:
        1.醇类及其取代和卤代衍生物;
        2.苯甲酸衍生物及其酯类;
        3.酚类;
        4.季铵盐类;
        5.有机汞类。
        而胰岛素、多肽类产品中,常用酚类作为抑菌剂,包括苯酚、间甲酚等。间甲酚对包括 真菌、细菌、病毒等的微生物有广泛的抗性。由于微生物的生长繁殖可能有多种途径,研究 者明确了几种间甲酚的抑菌机理。
        一是间甲酚可抑制微生物生长所需的特定酶及蛋白质的活性,从而达到抑菌效果;
        二是间甲酚可使微生物细胞膜的通透性改变 , 导致营养物质流失 , 造成细菌的代谢发生 紊乱,从而达到抑菌的目的;
        三是间甲酚可与微生物生长所必须的多糖类物质结合, 导致微生物缺少生长所必须的多 糖类物质,生长受到阻碍,进而表现出抑菌效果。
        然而,通过灭菌或添加抑菌剂虽然可以控制细菌等微生物,却无法控制细菌死亡或被破 坏后所产生的另一种有害物质:内毒素。它可以激活机体中性粒细胞使之释放出一种内因性 热原质,作用于体温调节中枢而引起病患的发热。内毒素不是蛋白质,为糖类和脂类物质的 复合物,所以非常耐热:在 100 °c的高温下加热 1 小时也不会被破坏。它也不能被稀甲醛等 溶剂脱去毒性成为类毒素,只会降解成更小的物质,并仍然具有热原性。由此可见,注射剂 辅料中一旦被内毒素污染,去除将十分困难。所以,当间甲酚用作注射剂的抑菌剂时,对内 毒素指标仍然需要严格控制。在此前国内市场,没有注射级的间甲酚产品,制剂生产者需要 对辅料进行精制来除去内毒素 ( 如使用 5k 超滤膜、树脂纯化等手段去除内毒素 ) 。近年来, 一些高定位的制剂辅料供应商, 将国外制剂生产厂家使用的符合欧美药典标准的高品质的间 甲酚注射级辅料引入国内,如德国 hedinger 公司的注射级间甲酚,就能够完全满足注射剂 要求,是全球唯一符合欧洲药典、美国药典的注射级间甲酚产品。
        目前国内部分间甲酚产品也标有内毒素的控制, 是不是就能用来安全地进行注射剂的配 方呢?答案是需要慎重。
        首先,当一些制剂生产商询问相关品牌的间甲酚产品是否满足注射级标准时,他们给出 的答案往往是:我们的产品对内毒素有控制,理论上可用于注射。显而易见,这是一个不用 承担责任的回答。
        其次, 目前市场上较多药用辅料供应商都是采用从原生产厂家采购后对产品分装的方法 进行经销。虽然辅料的原生产者可以按照相关标准对产品进行指标的控制,但难以保证经过 再次的分装后, 产品依然保证原有的品质而不受污染。 很多企业分装的过程中并不具备 gmp 厂房生产的规范条件,分装后不能最大程度保证注射剂用辅料的使用安全性。所以当制剂生 产企业挑选辅料产品时,需关注产品分装过程中的规范,是否依然按照 gmp 标准下执行。 例如前文提到的德国 hedinger 公司,不但企业精制过程符合 gmp 要求,而且产品的分装 过程也有 gmp 的质量规范,并且供应商都有完整的可追溯性。只有这样的辅料供应商,才 可以最大限度保证产品的安全性。
        除了内毒素之外,对残留溶剂的控制也是注射用辅料的一项重要指标。残留溶剂对人体 有毒性,分析间甲酚的生产工艺,苯和甲苯不可避免成为残留溶剂。按照相关药典的标准, 间甲酚中苯的含量须低于 2ppm, 甲苯则须低于 890ppm ,对于更严格的要求,甲苯含量则须 低于 100ppm 。 但由于注射用制剂对杂质的高度敏感, 这些残留溶剂显然是含量越少越好的。 据产品质量标准分析, hedinger 公司注射级间甲酚产品,除不含苯残留外,且甲苯的含量 可达到 hedinger 公司的独特水准: 10ppm 。
        在选用间甲酚辅料时,还需对其相关杂质(邻甲酚、对甲酚等)含量进行考察,根据现 行欧洲药典和美国药典,这两种杂质含量都不得高于 0.5% ,其他任何杂质含量不得高于 0.1% ,总杂质含量不得高于 1.0% 。 hedinger 公司会对每一批辅料产品出具单独的 coa 报 告,以保证每批产品的质量都完全符合相关标准。药品生产商就可以用其 coa 报告代替自 己的相关测试,以降低成本。
        根据目前国内的药品注册规范,辅料产品也需要单独进行注册。由于药品生产商在生产 前需要进行申报,如果采用没有进口注册证的国外辅料是需要谨慎的。据了解,国内目前有 上海雄隽新材料公司等已取得一些欧洲高品质辅料的进口注册资格, 这对于专注高品质产品 的制药企业, 想使用高品质的注射剂药用辅料, 无疑是一个福音; 对中国患者的用药安全性, 无疑也多一份厚重的保障。