深度剖析丙二醇：造成品质差异的核心因素是什么？

    1,2-丙二醇（若无特别说明，下文简称为丙二醇）因其具有润滑保湿、渗透、助溶等特性，所以被广泛应用于食品、医药、化妆品工业等领域。在医药行业中，丙二醇常作为溶剂、保湿剂、稳定剂与增稠剂，是一种重要的药用辅料。

    本文将从生产工艺和杂质控制两方面，对丙二醇产品的关键点进行剖析：

工艺比较——环氧丙x烷法与酯交换PROCESS

    目前丙二醇主流的生产工艺有：环氧丙x烷法（水合法）与酯交换法两种。两种方法在工艺、产物、产品质量上都有较大的差别。

 1.1  环氧丙x烷法

    该方法是通过环氧丙x烷与去离子水，在高温高压条件下反应，直接生成丙二醇。反应式如下：

C3H6O+H2O→C3H8O2

  特点

• 流程短、整个过程中副反应较少,工艺稳定，可有效降低批次间的品质波动

• 丙二醇产品质量高，杂质含量较低

• 反应在高温高压条件下反应，对设备强度有一定要求，能耗较大，投资成本与生产成本相对较高

 1.2  酯交换法

    酯交换法是目前国内主流的丙二醇生产工艺。

    该方法主要分为两步：第一步为二氧化碳与环氧丙x烷反应生成碳x酸丙x烯酯；第二步为碳x酸丙x烯酯与甲醇产生酯交换反应，生成碳X酸二甲酯与丙二醇。反应式如下：

CH3CHCH2O+CO2→C4H6O3+CH3OH

C4H6O3+CH3OH→C3H8O2+CH3OCOOCH3

  工艺流程图

  特点

• 工艺整体流程较长，副反应多，易生成醛、醚、酸、酯等多种杂质。

• 丙二醇产品整体质量不如环氧丙x烷法，精馏提纯后的产品中残留有烯x丙醇、丙二醇甲醚、碳x酸二甲酯等多种杂质，这些杂质会导致丙二醇带有异味，且在长时间存放或高温环境下易变色。

• 工艺反应条件温和，较低温度与常压下即可反应，设备投资与能耗低，投资成本较低。

 1.3  两种生产工艺的比较

不容忽视的杂质污染IMPURITIES

 2.1  二甘醇与乙二醇污染—药典标准只是基础

    2022年10月5日，世界卫生组织（WHO）发布医药产品警报，要求监管机构撤销印度Maiden 药业的多款止咳产品，原因为这些产品中含有超标的二甘醇与乙二醇杂质。

    2023年4月8日，WHO再次发布了针对一家印度企业的产品警报，原因同样为产品中的二甘醇与乙二醇超标，截止到当时，WHO已经发布了多次关于二甘醇与乙二醇超标的药品警报。

    同年的5月8日，美国FDA发布了“甘油、丙二醇、麦芽糖醇溶液、氢化淀粉水解物、山梨醇溶液和其它高风险药物成分的二甘醇和乙二醇的检测即时生效行业指南”。

    这份指南意在提醒药物生产商，报告中的药物成分有可能存在二甘醇与乙二醇污染，这些被污染的成分具有一定的健康安全风险。截止至该指南发出时，FDA已收到多份相关的中毒报告。据报道，在2022至2023年间因止咳糖浆中二甘醇与乙二醇污染，已造成世界范围内约300名儿童的死亡。

    由此可见，对于甘油与丙二醇这类易被二甘醇与乙二醇污染的辅料产品，相关的杂质的含量控制与质量检测是不容忽视的。

 2.2  醛类杂质对多肽类药物的影响

    在一项名为“POLYPEPTIDE COMPOSITIONS WITH IMPROVED STABILITY”的专利文件中指出，醛类杂质会引发多肽的交联共价反应，促使其形成二聚体或聚合物，这种影响对于多肽或蛋白类药物而言无疑是致命的，药效降低乃至药品失效都有可能发生。

    而药物成分中的醛类杂质来源并不是单一的，醇类杂质在某些情况下也有可能会被氧化为醛类，例如相关研究表明，在400-500K（约126.8℃到 226.85℃）情况下，1,3-丙二醇即可与氧气反应生成丙x烯醛，与少量甲醛与乙X醛。

    值得注意的是，在医药研发生产中，制剂终端灭菌的核心温度范围如下：

• 湿热灭菌：115℃–134℃（F₀≥8），121℃×15min为黄金标准。
• 干热灭菌：160℃–250℃（2小时至45分钟），其中250℃专用于热原去除。

    因此，对于药物辅料中醛类杂质，并不能单一地以醛类含量为标准，可能还需考虑醇类杂质的影响。

Hedinger注射级丙二醇PROPYLENE GLYCOL

    从上文中我们可以明白，丙二醇的质量很大一部分取决于所采用的生产工艺，对于药用级/注射级的丙二醇产品，其中的杂质控制也是一个值得考量的因素。

    而Hedinger的高品质注射级丙二醇，不仅采用了可以保证产品质量的环氧丙x烷法生产，产品各项指标同时符合多国药典标准，更是对丙二醇中的醇类杂质，如1,3-丙二醇、1,2-丁二醇等进行了额外专项控制和检测，进一步降低杂质本身污染及氧化杂质产生的风险。

    除此之外Hedinger丙二醇产品还具有如下优势：

• 从生产原料开始进行品质把控，原料及其分析数据都具有完整的可追溯性，以实现对产品质量的严格控制。

• 生产全程符合GMP标准，产品在洁净室内进行分装，最大限度地保证产品不受杂质污染。

• 每个批次都会按照相关质量标准进行完整全检，由质量受权人员双人复核后签字放行，确保每批产品的质量安全。

• 极低的内毒素与微生物含量，远低于多国药典中的规定值，大幅提高药剂的安全性。