2016年春，国务院办公厅印发《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》，对已批准上市的仿制药质量和疗效一致性评价工作作出部署，中国的药品一致性评价工作全面启动。这对于中国制药行业来说，同样意味着一个崭新春天的开始。

仿制药是与原研药具有相同的活性成分、剂型、给药途径和治疗作用的仿制药品。一致性评价要求对已经批准上市的仿制药品，在质量和疗效上与原研药能够一致，在临床上与原研药可相互替代。有关仿制药的评价涉及药物质量和安全的方方面面，其中杂质就是影响药物质量的一项重要指标。

药物中的杂质主要有两方面的来源：一是由药物生产过程中引入，二是在贮存过程中因为药物理化性质发生改变而产生。当然，药物受到污染等也会引入杂质。药物在生产过程中引入杂质，常常是由于原料不纯或反应不完全，以及催化剂、溶剂、中间产物或反应副产物未能完全除去。例如，在使用有机溶剂提取或精制后，产品中就可能有残留有机溶剂。很多国家的药典中都规定必须检查药物在生产过程中引入的有害有机溶剂的残留量。此外，与生产器皿的接触也会引入重金属杂质。药物在贮存过程中受外界条件的影响而产生有关杂质，如在温度、湿度、微生物、时间等因素的影响和作用下，引起药物发生水解、氧化、分解、异构化、发霉等变化，使药物中产生有关的杂质。

从药物中杂质产生的影响来考虑，杂质的含量当然越少越好，但若要将杂质完全除去，势必将造成生产操作处理的困难，增加生产成本、降低收效，在经济上加重患者的负担。另一方面，对于一些杂质，在药物的效用、贮存、调剂方面也没有必要完全除尽。所谓的纯是相对的，只要药物中的杂质含量在一定的限度内，对人体不产生毒害，不影响药物的疗效和稳定性，就可供医疗保健用。杂质的限度是指药物中所含杂质的最大允许量，只要杂质的含量控制在限度范围内，即为合格。

对于原研药来说，控制杂质需要运用化学、物理学、生物学以及微生物学的方法和技术来全面研究，包括药物成品的化学检验，药物生产过程的质量控制，药物贮存过程的质量考察，临床药物分析，体内药物分析等等。而对于仿制药来说，由于原研药对可能产生的杂质已经有了全面的控制标准和安全有效性的实践证明，关于杂质的评价只需“踩着原研药的脚印”，评价和审核工作的难度降低了不少：

一、针对仿制制剂与原研制剂共有的降解杂质，仿制制剂降解速度不得大于原研制剂，由此效期才能不短于原研制剂；

二、针对仿制制剂与原研制剂共有的、含量不增加杂质

（1）当原研制剂中该杂质含量大于制剂鉴定限时，仿制制剂中该杂质含量不大于原研制剂即可，因杂质在该含量下经原研制剂临床使用多年亦无妨；

（2）当原研制剂中该杂质含量小于制剂鉴定限时，仿制制剂中该杂质含量可大于原研制剂，但必须小于鉴定限。

而对于一些在原研药中不存在而为仿制药所特有的杂质，亦有相应的评价标准，即：

一、针对仿制品中特有杂质，来源往往是原料药中的合成中间体/试剂杂质等（因与原研药合成方法不同）和仿制制剂中除一以外的新增降解杂质。此类杂质只要保证每一杂质含量直接测定结果（归一化法或自身对照法）不超过制剂鉴定限即可；

二、对于总的杂质含量，仿制制剂符合既有质量标准要求即可。

我们不妨来阅读一下美国FDA（食品药品监督管理局）发布的《ANDA：关于杂质研究不充分而被退审情形指导原则》中三种有关仿制药因杂质不合格而被退审的情形。

一、在原料药和制剂申报材料中，对于那些含量超过定量限的特定已鉴定杂质所设定的限度值，未能提供充分的科学论证。

要弄明白这句话，首先需要几个相关名词的解释。

特定杂质：在质量标准中规定了要进行针对性的检测，并有特定的认可标准的杂质（它可以是已鉴定的或未鉴定的）；

非特定杂质：在质量标准中，其限度虽控制但非单独控制的杂质，即通常所说的“笼统杂质”。

已鉴定杂质：已确证了其结构特征的杂质。

未鉴定杂质：仅通过定性手段（例如：液相色谱相对保留时间）来定义的杂质，其结构尚未清楚。

例如，在某一仿制原料药申报材料中，有一特定己鉴定杂质（如为合成中间体-3杂质，在加速试验6个月内不增加，制成制剂后也始终不增加；并经与原研制剂杂质谱比对可知，该杂质为仿制原料药特有，因合成途径与原研原料药不同），含量为0.45%，超过原料药界定限0.15%，该企业在质量标准中制订限度为0.5%，但未能给出制订依据与理由，因此被退审。

又例如，在某一仿制制剂申报材料中，有一特定己鉴定杂质（如为仿制制剂中特有的主成分新增降解杂质，而非与原研制剂共有的降解杂质；且该杂质含量加速试验6个月内不断增加，在仿制原料药中不存在），刚制成时含量为0.12%，在加速试验6个月内增加至0.62%，超过制剂界定限0.5%，该企业为其制订限度0.7%，但未能给出制订依据与理由，因此被退审。

以上情形，研制企业若欲给出充足制订依据与理由，需要充分考虑该药物针对的患者种群和持续使用时间，进行遗传毒性研究（点突变，染色体畸变）
一般毒性研究等。这些研究一旦开展，就将付出大量工作与财力投入。因此，ICH指导原则中多次强调：对于上述情形的杂质，最好一概做到制剂鉴定限以下，这样临床就无任何安全性问题，当然这也对合成人员和制剂人员提出了更高要求。

二、对于那些含量超过鉴定限的特定未鉴定杂质所设定的限度值，未能提供足够的科学论证。

例如，在六类仿制制剂申报材料中，有一特定未鉴定杂质（经与原研制剂杂质谱比对，知其为仿制制剂中特有，乃仿制原料药中引入，经加速试验6个月证实不增加），含量为0.45%，超过制剂鉴定限0.2%，企业制订该杂质限度为0.5%，但未能给出制订依据与理由，因此被退审。

三、对于那些含量超过鉴定限的未鉴定杂质所设定的限度值，未能提供足够的科学论证。如在三类原料药+制剂申报材料中，对于某一笼统杂质（即未鉴定杂质），测得含量为0.3%，超过制剂鉴定限0.2%，为其制订限度为0.5%，但未能给出制订依据与理由，因此被退审。
     应对方案依然是将该杂质限度设定为制剂鉴定限，且数批样品测得结果均不得过该限度值。

在药物仿制一致性评价下，国内仿制药市场将面临巨大挑战，对仿制药的质量与疗效提出了更高的要求。而我们可以看到，杂质的评价就是其中重要一部分。未来的中国医药市场，只有那些严格执行相关标准的高质量产品才能生存。而对于药用辅料产品，无论其本身作为杂质含量评价的对象，还是在充当仿制药生产时可能引入杂质的辅料，其杂质含量都是需要严格规范的。